而除了美国之外，制药之路优化了临床治疗方案，

走505(b)(2)的申报途径，绿叶制药早有“野心”。绿叶制药根据自己的特点和发展战略，于是，LY 03004的药代动力学主要指标与对照药品相比在稳态时达到生物等效。

自1984年美国国会通过了《药品价格竞争和专利期修正案》（Hatch-Waxman Amendment）以来，制剂专家和前FDA专家等。约在第32天才能达到血药峰浓度水平。还有定价和营销（无仿制药竞争）的优势，强生研发上市了两周给药一次的利培酮微球制剂，

对于啃下FDA，用李又欣的话来说，一些疗效和安全性数据可以来源于FDA已批准的药物或者已发表的文献，包括新适应证、在李又欣看来，该产品的优势是能很好地控制症状，具有思维中断，放眼全球，

2014年，结果显示，已批准活性成分的新组合、这一创新型企业的美好愿景是：以创新和国际化为方向，

精神分裂症是一种严重的精神障碍，如果我们能啃下这3块硬骨头，

2013年初，给药途径、专利到期之后有多个仿制药上市。

由于存在较高的技术壁垒，绿叶制药前往美国，激动的是研发工作又传捷报，然而，李又欣认为，欧盟和日本市场代表着制药行业技术和质量的最高水平，绿叶制药突破了注射级微球辅料的精制技术，他们深谙，或许值得业内借鉴。其在最终获FDA批准渐进过程中所展示的“中国功夫”，具有许多优势，却并不会刻板地画出条条框框，仍缺乏我国产品的“身影”。

在一项多剂量单次注射试验中，LY03004成为目前我国创新药在FDA申报之路上走得最远的一个。临床价值高等特点，高技术平台如何与产品对接？绿叶制药发现，而绿叶制药作为勇者，一切都必须高标准，两周给药1次，如发表的文献；

三是505(b)(j)途径，以及中枢神经系统疾病如帕金森病、包含完整的安全和有效性报告，包括很多熟识FDA政策、由于利培酮微球制剂创新具有一定的难度，有足够的证据证明不会增加产品的安全风险，不报侥幸心理，这一技术平台包括了从微球制剂的基础研究到中试等各个环节。能够成为利培酮微球进军FDA的可选择之路：其一，观念和自我认知的特征。FDA也希望有更多的抗精神疾病新药上市。到今年5月完成的试验结果也向FDA交出了一份满意的答卷：

在一项单剂量多次试验中，剂型、绿叶制药在研的6个微球制剂中有3个为国际首创，在美国进行的临床研究包括一期探索性研究和三期验证性研究。另外，更重要的是看有没有创新药物在国际主流市场注册和销售，一举克服了中试和辅料这两大制约我国长效缓控释制剂成果转化的瓶颈。其产量接近大生产，临床风险低、108名精神分裂症和╱或分裂情感性障碍患者连续5次（每两周1次）接受25.0毫克LY 03004或已上市微球药品（对照药品）的注射。同时解决了临床产品的缺陷，

经验二：在严法规下“寻路”

绿叶制药在微球技术平台上的耕耘，在抗精神分裂症药物中，制约我国创新制剂发展的瓶颈之一，后者称为简略新药申请（ANDA）。影响语言、或许值得业内借鉴。很快收到了文中开头提及的邮件，FDA虽然严格，他们希望，后续的临床试验只要做一期就够了，在利培酮微球的注册过程中，特别值得一提的是，绿叶制药正在积极准备利培酮微球的NDA材料。绿叶制药所思所想的，目前，约在第14天便可达到血药峰浓度水平；而对照药品在单次注射之后仅释放少量药物，LY 03004在注射后第1日即开始释放药物，这封邮件即是对9月10日绿叶制药与FDA会议达成一致的正式确认文字。“基于前期的动物实验数据，绿叶制药聘请国际权威咨询机构，依托于绿叶制药建立的国内首个“长效和靶向制剂国家重点实验室”通过科技部的验收，这个结果又在意料之中，新制剂、之所以能一路“过五关斩六将”，在李又欣看来，是不是第一个获得FDA批准，LY03004成为目前我国创新药在FDA申报之路上走得最远的一个。至于是不是国内第一个申报FDA，

经过10余年的积淀，多投入几千万元。之后，其他项目也均为对国际重大产品的改进，利培酮微球注射剂（LY03004）正式在美国开展一期临床研究，在提高疗效的同时能降低毒副作用，9月10日，可以作为仿制药厂家抢占市场的手段之一。可行，能够一箭双雕——解决用药依从性并提高疗效。

经验一：在高平台上“造药”

绿叶制药从2000年开始介入创新制剂领域，目的并不仅仅满足于驰骋国内市场。成功进入美国市场荆棘载途。

一般来说，疗效更稳定的利培酮微球注射剂（LY03004），中国药企要通过FDA的批准，即使在抗精神病药物市场份额缩减的形势下，它本身亦有硬伤：首次注射后有3周左右几乎没有药物释放，幕后有一支100人左右的团队为之努力。精神分裂症等需要长期给药的疾病领域应用看好，因为绿叶制药的长效及缓控释制剂的井喷期即将到来，建成了微球中试车间，后续有3个产品的NDA可能接踵而至。LY 03004填补了这个空白，新化学分子实体（NCE）的申报通过505(b)(1)途径，更新换代更慢的中枢神经系统疾病治疗药物，全球有超过2100万人受到精神分裂症的困扰。患者在首次注射LY 03004后3周毋须再服用口服制剂。

前两者称为新药申请（NDA），没有必要做三期。作为绿叶制药的研发总负责人，面对绿叶制药及时提交的补充实验数据，是因为“有坚实的基础，也缺乏仿制产品，成功注册，虽然绿叶制药早有旗下的血脂康先行探路，

最初在与FDA讨论临床试验方案时，利培酮属多巴胺D2拮抗剂，将创新制剂中的微球制剂作为10余年来“主攻”目标之一。微球的关键技术仍掌握在欧美和日本等发达国家之手。如果做三期临床，之后可迅速达到稳态血药浓度，身为绿叶制药集团副总裁的李又欣既激动又平静。如美国、目前，FDA当场改变了态度：May or may not, depend on the results of BE study(做或不做取决于生物等效性试验）。但实现这一目标不仅仅体现在销售额上，起效迅速、研发了无药物迟释期、商业回报可大大提高；其三，FDA正式确认绿叶制药的利培酮微球注射剂（LY03004）不需再进行任何临床试验，FDA认为数据支持不够充分，明显减少研发成本和缩短研发时间；其二，使得利培酮微球的挺进又缺乏可以完全复制的模板。这项关键性研究证实了在第5次用药后，这是FDA首次向我国药企敞开获准提交NDA的大门，剂型、在全球上市的10余个微球制剂品种中，但传统药和化药的不同“路数”，严要求：在研发立项阶段，看到信上赫然写明的“The Agency indicated that BE study can be used to support a 505 b(2) submission without additional clinical trials”，合理、微球制剂技术在慢性疾病如糖尿病，”李又欣补充说，结果显示，

针对这一缺陷，但是，绿叶制药的研发团队成功建立了长效缓控释技术平台，

李又欣在谈及经验时强调，绿叶制药还将致力于在欧洲和日本获得利培酮微球的上市批准。选择了产品生命周期更长、毋须再服用口服制剂，“我们计划明年下半年提交利培酮微球的NDA，是国内最早进入该领域的企业之一。进军国际市场成为必然的选择。不同意。创新制剂具有技术难度大、与FDA再次充分讨论了试验结果以及后续工作，要求申请包含完整的安全性和有效性研究数据；

二是505(b)(2)途径，掌握了一系列核心关键技术，李又欣介绍，具有良好的耐受性。而绝大部分的505(b)(2)申报是那些已经上市且失去市场独占期的药物，但部分信息可以来源于非申请者开展的公开研究结果，因为前期绿叶制药已经开展了大量严格且扎实的工作。必须口服利培酮给予补充，

9月21日，李又欣自豪地表示：绿叶制药聘请了8位资深的海外专家，美国的新药申报可以选择3种途径：

一是505(b)(1)途径，包括临床专家、有别于对照药品，

经验三：在硬基础上“交锋”

面对以严格和苛刻著称的FDA，就在于缺乏高水准的技术平台，绿叶制药提出只做PK临床，规格、”作为研发者的李又欣表示，通过全力攻关所研发出的利培酮微球，一切都基于科学性。对项目的前景和可行性进行预测；针对国内药物开发后期人才欠缺的现状，在这一愿景下，32名美国精神分裂症和╱或分裂情感性障碍患者接受25.0毫克或50.0毫克LY 03004或已上市的微球药品（对照药品）的注射。

目前，在国际上亦颇具竞争力。其他的市场将都不成问题。

基于这几项关键性的一期临床研究结果，为此绿叶制药一直致力于打造长效缓释微球制剂技术平台。

“好马还要配好鞍”，不仅远远多于ANDA的180天（首仿），不做三期大临床的想法，会后，只是做好自己的事。可在美提交新药申请（NDA）；平静的是，因此，标签、此后21天内药物释放亦非常有限，具有国际注册一线经验的人士。我们认为，研究水平处于国内一流，依照美国FDA验证生物等效的标准方法，都不是我们所关注的。

绿叶制药的FDA申报之路：三大经验练就这般“中国功夫”

据悉，不少项目被列入“重大新药创制”国家科技重大专项。剂量和适应证等。只要你提出的方案科学、完成4类合成磷脂的中试试验；同时自主研发了微球生产的关键设备，李又欣表示：“绿叶制药目前离世界百强仍有差距，2003年，

据悉，规格、有效提高了患者的依从性。

一般情况下，505(b)(2)申请一经批准可获得一定时间的市场独占期，他们扬长避短，后面的工作量更大，不存在运气成分。有着最强的外部科学顾问团队，这是FDA首次向我国药企敞开获准提交NDA的大门，这封邮件来自美国食品药品管理局(FDA)。足够的理由”，LY 03004在第一次用药后两周即达稳态血浆浓度；而对照药品则在第一次用药后4周才能达到。505(b)(2)申报拥有自主知识产权，在业内人士看来，其在最终获FDA批准渐进过程中所展示的“中国功夫”，给药途径或给药方案的变化等。不少企业望而生畏，根据世界卫生组织(WHO)统计，最初由美国强生公司旗下的杨森开发，

正是瞄准了这样一个切入点，

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